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定制半胱氨酸改型抗體

定制半胱氨酸改型抗體

副標題

技術背景:

二硫鍵(S-S 鍵)是通過蛋白質中兩個半胱氨酸上的巰基 (-SH) 氧化而形成的,是重要的蛋白質翻譯后修飾形式。蛋白質通過各種鏈間和鏈內的半胱氨酸連接在一起,這對蛋白質分子保持正確的高級結構,維持蛋白質的生物活性至關重要??固逡┪鎦卸蚣吶挪際嵌砸┪锝峁固匭緣囊恢址從?,因此二硫鍵連接形式的確認成為抗體藥物結構確認過程中具有非常重要的作用。

發展歷程及原理:

2016年,麻省理工學院的Bradley L.Pentelute及其同事,成功的開發出了一種通過將π鉗序列 (Phe-Cys-Pro-Phe) 引入肽和蛋白質中,從而達到可以只選擇性的修飾其序列中符合條件的半胱氨酸殘基的方法。

選擇性修飾半胱氨酸(Cys)殘基的過程中,是可以使用馬來酰亞胺的ligation或烷基化的,但這些方法的局限性在于它們都不能實現位置選擇性修飾。鑒于蛋白質是通過自身的三維結構來調節其交互和特定反應的特征,由此得到了一個使用特定的序列來加速這個反應的想法,于是研發出了一種新的方法。

全氟芳基與半胱氨酸(Cys)之間的芳香族親核取代反應可以在有機溶劑中進行,但其在水中的反應速率卻非?;郝?。因此,在序列為Xaa-Cys-Xaa-Xaa-Gly-Leu-Leu-Lys(Xaa為任意的氨基酸)的肽庫中,加入生物素-全氟芳基探針(即加入TEV蛋白酶中以切段可以分割的序列),再應用使用了鏈霉親和素的下拉法后,可以鑒定出含有Phe-Cys-Pro-Trp序列的肽會優先反應。

使用由9個殘基組成的肽作底物進行的反應來作進一步的檢驗顯示:當Xaa都是Phe時可以獲得一個比較理想的產率,而當Xaa中的任一個從Phe變為Gly或者當Pro變成D-Pro時,產率便會有一個顯著的下降。

至此,成功地找到了一個叫做π-鉗(Phe-Cys-Pro-Phe)的特殊序列。接著,研究團隊經過一系列實驗終于證明:在含有多個半胱氨酸(Cys)殘基的肽或蛋白質中,只有那些包含了“π-鉗”序列的半胱氨酸(Cys)殘基才能被選擇性的全氟化。當”π-鉗”序列的位置在肽的氨基酸序列的C端,N端和中間的任合位置都可以取得非常理想的產率。另外,通過引入一個”π-鉗”來避開蛋白質的活性中心能夠對任意位置進行修飾反應,所以其應用范圍也很廣。

技術簡介:

本發明涉及半胱氨酸改造的抗體和偶聯物。通過用具有非交聯的高度反應性半胱氨酸氨基酸取代親代抗體的一種或多種氨基酸改造抗體?;箍梢雜靡桓齷蚨喔靄腚裝彼嵐被岣腦煒固迤味緯砂腚裝彼岣腦斕目固迤?。本公司提供設計、制備、篩選和選擇半胱氨酸改造的抗體的方法。

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參考文獻:

[1]π-Clamp-mediated cysteine conjugation.Zhang, C.;Welborn, M.; Zhu, T.;Yang, N. J.; Santos, M. S.; Voorhis, T. V.; Pentelute, B. L.*.Nat. Chem. 2016,8, 120–128. doi:10.1038/nchem.2413


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